SUMO (de sus siglas en inglés small ubiquitin-like modifier) es una pequeña proteína de aproximadamente 100 aminoácidos (unos 12 kDa) que modifica covalentemente a otras proteínas (específicamente el grupo amino de la lisina que residen en las proteínas diana) en las células eucariotas mediante un proceso denominado sumoilación (proceso post-traduccional).
También es conocida por otros nombres, como GMP-1, sentrin-1, SMT3 y UBL1.
SUMO es una proteína globular, de estructura muy similar a la ubiquitina, aunque no comparte con ésta una alta similitud en su secuencia primaria. En los mamíferos existen tres proteínas homólogas, SUMO-1, SUMO-2 y SUMO-3. Se ha reportado una cuarta proteína (SUMO-4), pero no existen aún muchos detalles sobre ella. Hay evidencia, sin embargo, de que SUMO-4 no tiene la capacidad de modificar otros factores de manera covalente.
La proteína SUMO interviene en el crecimiento, señalización y diferenciación de la célula; y tiene diversas funciones como el control del tráfico proteico, sus interacciones y la correcta segregación de cromosomas. Por tanto, su alteración o mutación genera cambios en la célula que impiden que cumpla con sus funciones, además, es una proteína que está asociada a diferentes enfermedades y patologías, como por ejemplo, el cáncer, enfermedades neurodegenerativas, entre otras.
Localización La proteína SUMO se encuentra asociada a proteínas diana mediante una unión covalente. Muchas veces, SUMO se encarga de cambiar la localización subcelular de la proteína diana, lo que conlleva modificación de los procesos biológicos. Los estudios basados en el organismo Drosophila melanogaster en el campo de la bioquímica y de la genética han permitido estudiar el papel de las proteínas SUMO. Asimismo, el uso de proteínas fluorescentes de captura de SUMO es un sistema que permite estudiar el proceso de la sumoilación y su localización subcelular en células de mamíferos y ovocitos de nematodos.
La conjugación de SUMO y proteínas diana permite la modificación de proteínas, lo que permite regular diversos procesos biológicos de los organismos del dominio eucariótico. De hecho, desempeña una función esencial en la mayoría de vías biológicas. Algunas de las más destacadas son:
Las vías que dependen de SUMO se relacionan con el transporte nucleocitoplasmático al regular la ubicación de las proteínas diana y enzimas que intervienen en la sumoilación y en la desumoilación. De esta manera, las proteínas diana ven alterado su estado de sumoilación. Las modificaciones postraduccionales como la sumoilación en los espermatozoides maduros regulan su motilidad y la integridad de su ADN. Esto lo podemos ver, gracias al análisis de inmunofluorescencia, en la expresión y localización de SUMO-1 en el acrosoma del espermatozoide del Bubalus bubalis. Así, la localización de proteínas sumoiladas a través de la modificación postraduccional (PTM) desempeña un papel esencial en estas células. Datos recientes señalan que el modificador SUMO está vinculado en los procesos de control de la biogénesis de los ribosomas y su ruta de maduración. En concreto, la proteína SENP3 es crucial en la vía de maduración 60S en los mamíferos. Se ha identificado, asociado a SENP3, un complejo proteico conformado por PELP1-TEX10-WDR18. La partición nucleolar de este complejo se ve impedida por la falta de desumoilación que lleva a cargo SENP3 sobre el objetivo o diana PELP1. El huso mitótico funciona correctamente si el cinetocoro interacciona de forma equilibrada con los microtúbulos astrales (fuera del huso). La primera estructura se encarga de la segregación cromosómica y la segunda, del posicionamiento del huso. La proteína Kar9 de la levadura se encuentra tanto en los microtúbulos astrales como en los cinetocoros. En el caso de los cinetocoros, la Kar9 es la proteína objetivo (diana) de degradación proteasómica por parte de las ligasas de ubiquitina dirigidas a SUMO (STUbLs). Los cinetocoros podrían servir de plataforma para reclutar STUbLs, de manera que se pueda garantizar el correcto funcionamiento del huso. La vía SUMO está estrechamente relacionada con la vía MAPK, que se encarga de traducir señales extracelulares en respuestas intracelulares. La convergencia de ambas rutas facilita la modulación del factor de transcripción. Esta relación se demostró, en un primer momento, gracias a la desumoilación del factor de transcripción Elk-1 que provocaba la activación de la vía ERK.
Estructura característica La extensión de la proteína SUMO es alrededor de unos 100 aminoácidos de longitud, por lo que se considera una cadena corta, y 12000Daltons (Da) (o 12kDa) de masa. A pesar de presentar una similitud del 18% con la cadena de aminoácidos de la ubiquitina, la estructura tridimensional de ambas representa un 48% de semejanza. SUMO tiene una estructura terciaria llamada Ub-fold, esta consiste en un plegamiento central de conformación β globular alrededor de una hélice alfa. Este dominio es altamente común entre las UBLs (del inglés, Ubiquitin like proteins), este es el motivo por el cual las estructuras tridimensionales de SUMO y la ubiquitina son altamente similares y superponibles.
Sin embargo, las distribuciones de carga superficial de las dos proteínas son bastante diferentes lo que indica su especificidad respecto a diferentes enzimas y substratos. miniaturadeimagen|Estructura tridimensional de la proteína SUMO En la levadura, moscas y nemátodos existe tan solo un gen que codifica la proteïna SUMO puesto que en estas especies solo ha sido identificada una isoforma de SUMO (por ejemplo, en la levaudra Saccharomyces cerevisiae el único gen que codifica dicha proteína es el SMT3). En cambio, en las células de los mamíferos nos encontramos con 4 tipos de SUMO proteínas (SUMO 1, SUMO 2, SUMO 3 y SUMO 4). Cada una de ellas presenta una estructura ligeramente diferente a la otra. En el caso de la SUMO 1, esta presenta más diferencias estructurales con las demás, con solo un 47% de similitud con las SUMO 2 y 3, en la secuencia los aminoácidos; por el contrario, estas dos últimas solo presentan disparidad en el extremo N-terminal. Por último, la SUMO 4 presenta un 87% de semejanza a la secuencia de aminoácidos de la SUMO 2, a pesar de esto, no se considera propiamente una proteína SUMO funcional, ya que presenta una ausencia de intrones en su secuencia, entre otras razones.
Tipos de SUMO Hay diferentes tipos de esta proteína; la especificidad de cada vía SUMO se puede clasificar según la regulación redox, la acetilación y la fosforilación, entre otras modificaciones postraduccionales. En humanos, existen 4 isoformas de SUMO:
SUMO-1: un 50% de su secuencia de aminoácidos es idéntico a la de SUMO-2. Durante la mitosis, se encuentra en el huso mitótico y la zona media del huso. Su localización en este proceso difiere a la proteína SUMO-2/3, de manera que se puede afirmar que cada parálogo regula una etapa distinta de la mitosis en células de mamíferos. Se une a un sustrato como monómero. Esta cadena puede comunicarse con otros complejos proteicos a través de SIM (motivo interactivo SUMO). SUMO-2 y SUMO-3: a menudo estas dos isoformas de SUMO se clasifican (SUMO-2/3) juntas debido a la similitud que presentan. Tienen glutamina en la posición 90. En el proceso mitótico se ubica en centrómeros y cromosomas condensados; gracias a la conjugación SUMO-2/3 con la topoisomerasa II aparece un producto esencial asociado a los cromosomas mitóticos. En este caso, puede formar cadenas poli-SUMO. SUMO-4: tiene prolina en la posición 90, por lo que en condiciones normales no se usa, sino que se encarga de las modificaciones postraduccionales bajo estrés.
Funciones La modificación por SUMO está implicada en la regulación de un gran número de procesos biológicos, entre los que se incluyen la transcripción genética (principalmente represión de la transcripción), el ciclo celular, la apoptosis, tráfico intracelular e intranuclear y estabilidad de las proteínas.
La función principal de SUMO es unirse de manera reversible a lisinas de una infinidad de sustratos proteicos de los cuales puede modificar su destino o función, esto lo puede realizar induciendo cambios conformacionales internos que pueden cambiar las propiedades intrínsecas de los sustratos.
Regulación de la transcripción genética SUMO tiene un papel primordial en la regulación de la transcripción genética, principalmente reprimiéndola, esto es llevado a cabo mediante la sumoilación de factores de transcripción (FT).
Los efectos transcripcionales de la sumoilación de factores de transcripción (FT) afectan negativamente a la modificación de la expresión de los genes diana. Los FT actúan como represores, SUMO mejora el efecto represivo reclutando directamente el complejo de histona deacetilasa (HDAC), un corepressor transcripcional, u otros coreguladores transcripcionales a los FT (por ejemplo el Elk-1) sumoilados ligados al ADN.
Aun así, muchos FT sumoilados son activadores transcripcionales la capacidad de los cuales para inducir la transcripción se ve afectada por la modificación de SUMO mediante uno o múltiples mecanismos. Por ejemplo, la sumoilación de FOxM1b favorece su translocación citosólica y facilita su degradación mediada por la ubiquitina, que se traduce en una expresión reducida de sus genes diana.
Por lo tanto, SUMO funciona como un represor general de los activadores transcripcionales, trabajando a muchos niveles, como medio para restringir su actividad y prevenir la expresión incontrolada de sus genes diana.
Apoptosis celular La proteína NAB2, es un regulador de la transcripción de genes durante el desarrollo y la función y la muerte celular de células inmunes. NAB2 es inducido a través de una variedad de estímulos extracelulares a través de receptores específicos localizados en la superficie celular. Factores extracelulares, como por ejemplo factores de crecimiento o cambios en el microambiente celular como hipoxia o irradiación, provocan aumentos de la expresión de NAB2 en células inmunes y no inmunes. NAB2 activa la expresión de TRAIL (TNF-related Apoptosis-Inducing Ligand), esta proteína induce procesos de muerte celular por apoptosis. NAB2 es SUMOilado, pero todavía no se ha estudiado si la SUMOilación de esta proteína altera positivamente o negativamente la función de NAB2 promoviendo la apoptosis celular.
Conjugación (SUMOilación) La SUMOilación (o conjugación) se trata de una modificación post-traduccional que consiste en la unión covalente y reversible de proteínas SUMO a la lisina de otra proteína mediante un proceso en serie llevado a cabo por enzimas, muy similar al que conjuga la ubiquitina. La SUMOilación se puede producir no solo en proteínas aisladas sino también en complejos supramoleculares donde los efectos que esta tiene a nivel molecular son más difíciles de descifrar. Este proceso consta de 2 partes previas y 1 parte posterior: thumb|Figura 1. Proceso de SUMOilación. 1) SENP procesa la proteína SUMO immadura; 2) SAE1/2 activa SUMO; 3) SUMO es transferida a la SUMO ligasa Ubc9; 4) Ubc9 conjuga SUMO con el sustrato (en alguna ocasión se precisa la ayuda de SUMO E3 ligasas); 5) SENP separa SUMO del sustrato
Maduración La proteína SUMO se trata de un precursor inactivo y es activada mediante la enzima proteasa 1 específica similar a la ubiquitina (Ulp1) o proteasa 1 específica de sentrina (SENP, en humanos) que se encarga de cortar los cuatro aminoácidos del extremo carboxilo-terminal y exponer un motivo de di-glicina GG que se unirá posteriormente con el grupo amino de un residuo de lisina de la proteína diana.
Activación