La reacción Diels-Alder es una reacción pericíclica de cicloadición entre un dieno conjugado y un compuesto insaturado comúnmente denominado dienófilo, para formar un derivado sustituido del ciclohexeno. centro|400px
A través de la construcción simultánea de dos nuevos enlaces carbono-carbono, la reacción Diels-Alder proporciona una forma confiable de formar anillos de seis miembros con un buen control sobre los resultados regio y estereoquímicos. En consecuencia, ha servido como una herramienta poderosa y ampliamente aplicada para la introducción de la complejidad química en la síntesis de productos naturales y nuevos materiales. El concepto subyacente también se ha aplicado a sistemas π que involucran heteroátomos, tales como carbonilos e iminas, que proporcionan los heterociclos correspondientes; Esta variante se conoce como la reacción hetero-Diels-Alder. La reacción también se ha generalizado a otros tamaños de anillo, aunque ninguna de estas generalizaciones ha coincidido con la formación de anillos de seis miembros en términos de alcance o versatilidad. Historia Otto Paul Hermann Diels y Kurt Alder documentaron por primera vez la reacción en 1928, trabajo por el que fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en 1950 por su trabajo. El primer ejemplo descrito es la reacción entre el 1,3-butadieno y el eteno. También reportaron la reacción entre ciclopentadieno y quinona: 540px|centro El trabajo de Diels y Alder se describe en una serie de 28 artículos publicados en Justus Liebigs Annalen der Chemie y Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft de 1928 a 1937. Los primeros 19 artículos fueron escritos por Diels y Alder, mientras que los artículos posteriores fueron escritos por Diels y varios colaboradores.*
El dienófilo La reacción de cicloadición de Diels-Alder ocurre más rápidamente si el compuesto alqueno, o dienófilo, tiene un grupo sustituyente atractor de electrones, conjugado con el doble enlace. Por tanto, el etileno reacciona lentamente, pero son altamente reactivos el propenal, el propenoato de etilo, anhídrido maleico, benzoquinona, propenonitrilo y compuestos similares.John McMurry, (2008) "Química orgánica" págs 493,497
En una demanda normal de reacción de Diels-Alder, el dienófilo tiene un grupo electrodonador en conjugación con el alqueno; en un escenario de demanda inversa, el dienófilo se conjuga con un grupo donante de electrones. Los dienófilos se pueden elegir para contener una "funcionalidad enmascarada". El dienófilo sufre una reacción Diels-Alder con un dieno que introduce dicha funcionalidad en la molécula del producto. Luego sigue una serie de reacciones para transformar la funcionalidad en un grupo deseable. El producto final no se puede hacer en un solo paso Diels Alder porque el dienófilo equivalente no es reactivo o es inaccesible. Un ejemplo de este enfoque es el uso de α-cloroacrilonitrilo (CH2 = CClCN). Cuando reacciona con un dieno, este dienófilo introducirá la funcionalidad de α-cloronitrilo en la molécula del producto. Esta es una "funcionalidad enmascarada" que luego puede hidrolizarse para formar una cetona. El dienófilo de α-cloroacrilonitrilo es un equivalente del dietefilo ceteno (CH2 = C = O), que produciría el mismo producto en un paso DA. El problema es que el keteno en sí no se puede usar en las reacciones de Diels-Alder porque reacciona con los dienos de manera no deseada (por cicloadición [2 + 2]), y por lo tanto se debe usar el enfoque de "funcionalidad enmascarada". Otras de estas funcionalidades son los sustituyentes de fosfonio (que producen dobles enlaces exocíclicos después de la reacción de Wittig), diversas funcionalidades de sulfóxido y sulfonilo (ambas son equivalentes de acetileno) y grupos nitro (equivalentes de queteno).
El dieno El dieno debe adoptar lo que se llama una conformación s-cis respecto al enlace sencillo, para experimentar una reacción de Diels-Alder. Únicamente en la conformación s-cis los carbonos 1 y 4 están lo suficientemente cerca para reaccionar a través de un estado de transición cíclico. En la conformación alternativa s-trans, los extremos del dieno están demasiado separados para traslaparse con los orbitales p del dienófilo. Para que el dieno sea muy reactivo éste debe ser rico en electrones, esto es; sustituido por grupos electrodonadores.
El dieno puede tener estructuras diversas. El componente de dieno de la reacción Diels-Alder puede ser de cadena abierta o cíclico, y puede albergar muchos tipos diferentes de sustituyentes; sin embargo, debe poder existir en la conformación s-cis, ya que esto es El único conformador que puede participar en la reacción. Aunque los butadienos son típicamente más estables en la conformación s-trans, en la mayoría de los casos la diferencia de energía es pequeña (~ 2-5 kcal / mol).Carey, Part A, p. 149
250px|centro Un sustituyente voluminoso en la posición C2 o C3 puede aumentar la velocidad de reacción al desestabilizar la conformación s-trans y forzar el dieno a la conformación reactiva s-cis. El 2-terc-butil-buta-1,3-dieno, por ejemplo, es 27 veces más reactivo que el butadieno simple. Por el contrario, un dieno que tiene sustituyentes voluminosos tanto en C2 como en C3 son menos reactivos porque las interacciones estéricas entre los sustituyentes desestabilizan la conformación s-cis.
Los dienos con sustituyentes voluminosos terminales (C1 y C4) disminuyen la velocidad de reacción, presumiblemente al impedir el acercamiento del dieno y el dienófilo.
Un dieno especialmente reactivo es el 1-metoxi-3-trimetilsiloxi-buta-1,3-dieno, también conocido como dieno de Danishefsky. Tiene una utilidad sintética particular como medio para proporcionar sistemas de ciclohexenona α, β-insaturados mediante la eliminación del sustituyente 1-metoxi después de la desprotección del enol silil éter. Otros derivados sintéticamente útiles del dieno de Danishefsky incluyen 1,3-alcoxi-1-trimetilsiloxi-1,3-butadienos (dienos de Brassard) y 1-dialquilamino-3-trimetilsiloxi-1,3-butadienos (dienos de Rawal). El aumento de la reactividad de estos y otros dienos similares es el resultado de contribuciones sinérgicas de los grupos de donantes en C1 y C3, elevando el HOMO significativamente por encima del de un dieno monosustituido comparable.
400px|centro|General form of Danishefsky, Brassard, and Rawal dienes Los dienos inestables (y por lo tanto altamente reactivos), de los cuales quizás los más útiles sintéticamente son los o-quinodimetanos, pueden generarse in situ. Una fuerte fuerza impulsora para la cicloadición [4 + 2] de tales especies es el resultado del establecimiento (o restablecimiento) de la aromaticidad. Los métodos comunes para generar o-quinodimetanos incluyen la pirólisis de benzociclobutenos o la sulfona correspondiente, 1,4-eliminación de silanos ortobencílicos o estannanos, y la reducción de α , dibromuros α'-orto bencílicos.
640x240 px|centro|in situ generation of o-quinodomethanes Por el contrario, los dienos estables son más bien no reactivos y experimentan reacciones de Diels-Alder solo a temperaturas elevadas: por ejemplo, el naftaleno puede funcionar como un dieno, lo que lleva a aductos solo con dienófilos altamente reactivos, como la N-fenil-maleimida. El antraceno, al ser menos aromático (y por lo tanto más reactivo para las síntesis de Diels-Alder) en su anillo central, puede formar un aducto 9,10 con anhídrido maleico a 80 °C e incluso con acetileno, un dienófilo débil, a 250 °C.Margareta Avram (1983). Chimie organica p. 318-323. Editura Academiei Republicii Socialiste România Ciertos heterociclos aromáticos de cinco miembros, como el furano y el pirrol funcionan como dieno en reacciones de Diels Alder con dienófilos con grupos electroatractores. Se muestra el ejemplo con (E)-3-nitroacrilato de etilo. Los productos de reacción se encuientran como una mezcla de isómeros con preferencia por el isómero endo: 600px|centro centro|450px La cicloadición de Bradsher es una variante de una reacción de Diels-Alder en la cual la reacción [4+2] de un dienófilo procede con un azadieno aromático catiónico como el acridizinio o el isoquinolinio.. 400px|Bradsher Cycloaddition example|centro
Esta síntesis fue primero reportada por C. K. Bradsher y T. W. G. Solomons en 1958.Merck Index, 14th Ed.
Mecanismo de reacción La reacción es un ejemplo de una reacción pericíclica concertada que se clasifica como una cicloadición [4 + 2] térmicamente permitida con el símbolo de Woodward-Hoffmann [π4s + π2s].Carey, Part B., pp. 474–526 Se cree que ocurre a través de un solo estado de transición cíclico, sin intermedios generados durante el curso de la reacción. Como tal, la reacción Diels-Alder se rige por consideraciones de simetría orbital: se clasifica como una cicloadición [π4s + π2s], lo que indica que procede a través de la interacción suprafacial / suprafacial de un sistema de electrones 4π (la estructura de dieno) con un 2π sistema de electrones (la estructura dienófila), una interacción que conduce a un estado de transición sin una barrera energética adicional impuesta por la simetría orbital y permite que la reacción de Diels-Alder tenga lugar con relativa facilidad.Carey, Part A., pp. 836–50
Una consideración de los orbitales moleculares fronterizos (FMO) de los reactivos deja en claro por qué esto es así. (La misma conclusión se puede extraer de un diagrama de correlación orbital o de un análisis de Dewar-Zimmerman.) Para la reacción de Diels-Alder de la demanda de electrones "normal" más común, la más importante de las dos interacciones HOMO / LUMO es que entre el electrón dieno rico ψ2 como el orbital molecular ocupado más alto (HOMO) con el dienófilo deficiente en electrones π * como el orbital molecular desocupado más bajo (LUMO). Sin embargo, la brecha de energía HOMO-LUMO es lo suficientemente cercana como para revertir los roles cambiando los efectos electrónicos de los sustituyentes en los dos componentes. En una reacción inversa (inversa) de Diels-Alder con demanda de electrones, los sustituyentes que retiran electrones en el dieno reducen la energía de su orbital ψ3 vacío y los sustituyentes donadores de electrones en el dienófilo aumentan la energía de su orbital π lleno lo suficiente como para que la interacción entre estos dos orbitales se convierten en la interacción orbital estabilizadora más energéticamente significativa. Independientemente de la situación que corresponda, el HOMO y el LUMO de los componentes están en fase y se produce una interacción de enlace, como se puede ver en el siguiente diagrama. Dado que los reactivos están en su estado fundamental, la reacción se inicia térmicamente y no requiere activación por la luz.Carey, Part A., pp. 836–50 520x480 px|centro
La "opinión predominante" Carey, Part A., p. 839 es que la mayoría de las reacciones de Diels-Alder proceden a través de un mecanismo concertado; El problema, sin embargo, ha sido ampliamente discutido. A pesar del hecho de que la gran mayoría de las reacciones de Diels-Alder muestran una adición estereoespecífica, sin embargo, de los dos componentes, se ha postulado un intermediario dinámico (y respaldado con evidencia computacional) sobre la base de que la estereoespecificidad observada no descarta un adición de dos pasos que involucra un producto intermedio que se colapsa en el producto más rápido de lo que puede girar para permitir la inversión de la estereoquímica.