La cronotoxicidad es la sensibilidad o resistencia que presenta un organismo vivo a una agresión por una sustancia química, de forma periódica y previsible en función del tiempo, también puede describirse como las variaciones en la toxicidad de un medicamento en función de la hora del día a la que se administra. La ciencia que se encarga del estudio de la cronotoxicidad es la cronotoxicología, estrechamente ligada a la cronobiología, ya que ambas se han desarrollado a la vez gracias a los trabajos de Franz Halberg (1919-2013).Obitulario: Halberg.
La cronotoxicidad es importante porque muchos de los factores que modifican la toxicidad guardan relación con el tiempo, ya que experimentan oscilaciones periódicas que se reflejan en la toxicidad. Los sistemas fisiológicos presentan variaciones temporales en su estructura y función, es decir, presentan ritmos biológicos o ritmos fisiológicos. Estas variaciones hacen que los efectos de xenobióticos varíen según el tiempo (hora del día, época del año, etc.), dando lugar a cambios tiempo-dependientes. Los ritmos fisiológicos normalmente están sincronizados a los ciclos día-noche, existiendo una capacidad de adaptarse si esos ritmos se modifican.
Existe un ritmo circadiano de toxicidad o de resistencia de cada órgano a los efectos adversos de los fármacos. Este concepto es importante, cuando se utilizan fármacos muy tóxicos, para optimizar la efectividad del fármaco minimizando su toxicidad.Tamosiunas, G.; Toledo, M. La cronofarmacología: un nuevo aspecto a considerar en la variabilidad de la respuesta terapéutica. Archivo de Medicina Interna, Vol. 32, Nº4, 2010. https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2008/un082h.pdf Campos Sepúlveda, A.; Antonio Moreno Ruiz, L.; Mendoza Patiño, N. Cronofarmacología: variaciones temporales en la respuesta a medicamentos. Facultad Medicina UNAM Vol. 51 Nº. 2, 2008. 70-74 https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2008/un082h.pdf Betés de Toro, M. Cronofarmacología clínica: principios y aplicaciones terapéuticas. Medicina Clínica, Vol. 102. Nº 4, 1994. 150-155 Se han estudiado perfiles de cronotoxicidad de muchos xenobióticos, como los antibióticos, los analgésicos opioides y no opioides, los depresores del SNC, diuréticos, inhibidores de la ECA, insecticidas, antineoplásicos, inmunosupresores, etc. La aplicación de los principios de la cronotoxicidad y de las variaciones de los efectos de los fármacos según los ritmos biológicos ha dado lugar a la cronoterapia, técnica destinada a disminuir los efectos adversos de los fármacos y a aumentar su eficacia teniendo en cuenta su variabilidad según el tiempo.
Factores que influyen en la cronotoxicidad La cronotoxicidad va a depender de los procesos farmacocinéticos o toxicocinéticos que sufren los fármacos y xenobióticos en el organismo, ya que dichos procesos también van a estar influenciados por ritmos circadianos.
La secreción gástrica, la motilidad intestinal, la permeabilidad de las membranas, el nivel de proteínas plasmáticas, el flujo sanguíneo, la actividad de los enzimas hepáticos, el pH urinario y la actividad renal tienen actividad distinta en función de la hora del día. Así, por ejemplo, las proteínas plasmáticas el presentan niveles máximos a las 16 horas y mínimos de madrugada, y estas variaciones circadianas afectarán a fármacos como el ácido valproico, carbamazepina, fenitoina, diazepam, lidocaína, prednisona o cisplatino,Casamitjana, N. Cronofarmacología. Medicamentos y servicios profesionales, enero 2010; 58-68 que se unen a proteínas plasmáticas de forma significativa, de forma que en los momentos en los que hay menores niveles de proteínas plasmáticas, habrá mayor cantidad de fármaco libre y mayor probabilidad de que se produzcan efectos tóxicos.
La existencia de ritmos metabólicos que varían de forma circadiana es uno de los mecanismos fundamentales de cronotoxicidad. Muchos sistemas enzimáticos presentan ritmos circadianos de actividad, como la oxidación o las reacciones de la Fase II del metabolismo; por ejemplo, la glucuronoconjugación es más intensa durante el día mientras que la sulfoconjugación se desarrolla, sobre todo, en el periodo de reposo.Ferriols Lisart, F.; Ferriols Lisart, R. Cronofarmacoterapia Oncológica. Servicio de Farmacia, Hospital Clínico Universitario, Valencia. Vol. 22 Nº 5, 1998. 261-264 https://www.sefh.es/revistas/vol22/n5/2205261.PDF Relacionado con la actividad circadiana del metabolismo hepático, se sabe que la duración del sueño inducido por el hexobarbital es inversamente proporcional a la biotransformación de esta sustancia a nivel hepático.
La eliminación de los medicamentos dependerá, además de sus características físicoquímicas, de las funciones renales (flujo renal, filtración, reabsorción, etc.), que están más elevadas en fase de actividad. El pH urinario es máximo a mediodía y mínimo por la noche con lo que se afectará la eliminación de los fármacos ionizables, como es el caso de los alcaloides o los antidepresivos tricíclicos, que son bases débiles, o de los ácidos tipo sulfamidas o salicilatos.Martínez-Carpio, P.; Cronominas, A. Introducción general a la cronobiología clínica y a la manipulación terapéutica de los ritmos biológicos. Medicina clínia, 2004. Vol. 123, nº6; págs. 230-235 http://zl.elsevier.es/es/revista/medicina-clinica-2/articulo/introduccion-general-cronobiologia-clinica-manipulacion-13064420 De esta forma los salicilatos, que siguen un ritmo de eliminación circadiano, se excretan más rápidamente cuando se toma a las 19 horas, ya que la orina es más básica,Repetto Jiménez, M.; Repetto Kuhn, G. (2009). Toxicología Fundamental. Díaz de Santos, 4ª Edición. 341-364 presentando mejor tolerancia digestiva por la noche que por la mañana. Lo mismo ocurre con la excreción de anfetaminas, sustancias de naturaleza básicas, que será mayor por la mañana, cuando el pH urinario es más ácido. En cuanto al flujo renal, va a ser importante en la eliminación de fármacos como el propranolol, antagonista β-adrenérgico cuya depuración depende en gran medida del grado de circulación.
Además, es necesario interpretar las variaciones temporales de la respuesta a un fármaco o xenobiótico en términos farmacodinámicos y toxicodinámicos debidas a las variaciones temporales en la susceptibilidad un organismo, pues los tejidos y órganos diana presentan distinta susceptibilidad a lo largo del día. Estas variaciones van a estar ligadas al número o afinidad de receptores, de canales, transportadores o enzimas o a variaciones temporales rítmicas en las concentraciones de las sustancias o ligandos endógenos con las que un fármaco interactúa, como las hormonas, los neurotransmisores, los mediadores, los moduladores o los segundos mensajeros, etc. Así, se ha determinado que existen ritmos circadianos en la reactividad del músculo liso bronquial en respuesta a la acetilcolina, a los agonistas beta-adrenérgicos y a otros agentes aplicados en forma de aerosol, en la reacción eritematosa de la piel a la inyección intradérmica de histamina o en la sensibilidad a las lesiones de la mucosa gástrica inducida por la ingestión de dosis moderadas de ácido acetilsalicílico (existe mayor sensibilidad a la aspirina por la mañana que cuando se administra por la noche).
Cronotoxicidad aplicada en oncología Los antineoplásicos son fármacos muy tóxicos, por lo que aplicando los principios de la cronotoxicidad se puede reducir su toxicidad y aumentar su eficacia. Por ello, en el campo de la oncología es donde más se ha ensayado la cronotoxicidad debido a la elevada toxicidad y la especificidad de ciclo de muchas de los tratamientos quimioterápicos y radioterápicos empleados.
Cronotoxicidad en quimioterapia
Cisplatino El cisplatino se une irreversiblemente a proteínas plasmáticas, que están a su vez afectadas por variaciones circadianas a lo largo del día; esto va a afectar a la concentración plasmática de fármaco libre y, por lo tanto, a su toxicidad. La toxicidad que presenta cisplatino es menor al final de la mañana y comienzo de la tarde. Además, la incidencia de efectos adversos (parestesia, neutropenia y vómitos) es menor en los pacientes que habían recibido perfusión circadiana. La toxicidad tubular es mayor cuando el fármaco se administra durante la fase del ciclo circadiano asociado a concentraciones más elevadas de cisplatino.
Estudios realizados en el tratamiento de cáncer de ovario con cisplatino han demostrado que la toxicidad era mayor en los pacientes que habían recibido a dosis a las 18 horas, requiriendo una disminución de la dosis. Por el contrario, hubo menos toxicidad cuando se administró por la mañana.Caeiro Muñoz, M.; Mojón Ojea, A. y cols. Cronobiología y cáncer. Oncología, 2004. Vol. 27, nº 5, págs. 279-288 http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0378-48352004000500002&script=sci_arttext
5-Fluorouracilo Diversos estudios han comparado resultados entre la administración continua tradicional (sin variación del ritmo de perfusión) de fluorodeoxiuridina frente a la administración de la misma en función de los ritmos circadianos. Los resultados mostraron una menor incidencia de toxicidad con la administración fraccionada, siendo esta menos intensa y de aparición más tardía.
Del mismo modo, se ha observado que la utilización de infusiones circadianas de 5-fluorouracilo (5-FU) permitía la administración de dosis más elevadas de fármaco que con la perfusión continua. Además, el 5-FU presenta mínima toxicidad digestiva en la segunda mitad de la fase de actividad. Por otra parte, el 5-FU se metaboliza tanto a nivel hepático como extrahepático, lo que va a determinar su actividad. Este proceso está regulado, por una parte, por la actividad enzimática de la dihidropirimidina-dehidrogenasa y, por otra, por la actividad de otras tres enzimas la timidina-kinasa, la orato-fosforibosiltransferasa y la uridina-fosforilasa, influenciadas todas ellas por ritmos circadianos.Tuchman, M.; Stockeler, J.; Kiang, D. et al. Familiar pyrimidinemia and pyrimidinuria associated with severe fluorouracil toxicity. The New England Journal of Medicina, 1985. Vol. 313, págs. 245-249 Se ha comprobado la existencia de una relación inversa en la actividad de estas 3 enzimas con la actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa. Estas variaciones tiempo-dependientes en el metabolismo de 5-FU podrían explicar su toxicidad.Zhang, R.; Lu, Z.; Lin, T. et al. Relationship between circadian dependent toxicity of 5-fluorodeoxyuridine and circadian rhythms of pyrimidine enxymes: possible relevance to fluoropyrimidine chemotherapy. Cancer Research, 1993. Vol. 53, págs. 2816-2822
Diversos estudios han demostrado que el uso racional de la administración cronomodulada de 5-FU en el tratamiento del cáncer de páncreas ha logrado disminuir los efectos adversos y aumentar la tolerancia, manteniendo la eficacia del tratamiento.
Antraciclinas En cuanto a la utilización de antraciclinas, también presentan variaciones circadianas. La administración de doxorrubicina por la mañana da lugar a un descenso moderado en el recuento sanguíneo; sin embargo, si se administra por la tarde, el recuento sanguíneo es mucho menor, tardando más tiempo en recuperar los niveles iniciales. Del mismo modo, la administración matinal de doxorrubicina evita la aparición de neurotoxicidad, que es patente cuando se administra por la tarde. En cuanto a la toxicidad medular, la incidencia es mayor al administrar doxorrubicina por la tarde, lo que requiere disminuir la dosis. Además, la doxorrubicina presenta mayor tolerancia renal si se administra por la mañana.
Las antraciclinas, como adriamicina, presentan mínima toxicidad cardíaca en el comienzo de la fase de actividad, es decir, por la mañana. Estudios con pirarrubicina en el tratamiento de cáncer de ovario han demostrado una mayor actividad antitumoral con una mejora significativa del perfil de toxicidad cuando la administración se realiza por la mañana temprano que por la noche.
Metotrexato